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Von mitochondrialen Genotypen zu Phänotypen mittels single-cell multi-omics

Pauline Kautz – Hector RCD Awardee Leif Ludwig

Somatische Mutationen in mitochondrialer DNA (mtDNA) sind mit einer Vielzahl humaner Erkrankungen assoziiert, allerdings ist es bisher schwierig gewesen auf zellulärer Ebene einen mitochondrialen Genotyp mit einem Phänotyp zu verknüpfen. Unser Ziel ist es, metabolische Profile mit Hilfe multimodaler Sequenzierungsmethoden auf Einzelzellebene zu integrieren, um die Folgen mtDNA Mutationen auf zellulärer und genomischer Ebene besser zu charakterisieren.

Mitochondrien sind von zentraler Bedeutung für zelluläre Stoffwechselprozesse. Mitochondrien tragen ein eigenes Genom (mtDNA), welchesin mehreren Kopien vorliegt. Keimbahnmutationen in der mtDNA werden mit verschiedenen Stoffwechselerkrankungen in Verbindung gebracht, die durch eine Vielzahl an Phänotypen charakterisiert sind (Mitochondriopathien). Außerdem akkumulieren mit dem Alter somatische Mutationen in der mtDNA und diese erhöhte Mutationslast kann zu altersbedingter mitochondrialer Dysfunktion führen. Es ist zwar bekannt, dass Mutationen in der mtDNA den Zellstoffwechsel beeinflussen können, die molekularen Adaptionsprozesse der Zelle sind jedoch weniger gut verstanden und können zudem zelltypspezifisch sein. Daher ist es unser Ziel, das Auslesen metabolischer Profile in multimodalen Sequenzierungstechniken auf Einzelzellebene zu verbessern, um die Auswirkungen von Mutationen in der mtDNA auf den zellulären Stoffwechsel und die Genregulation besser zu charakterisieren. Wir hoffen damit zu einem verbesserten Verständnis von veränderten zellulären Zuständen aufgrund von Mutationen in der mtDNA beitragen zu können, welche zelluläre Funktionen beispielsweise im Kontext von Krebs oder dem Altern beeinträchtigen.

Linking mitochondrial genotypes to phenotypes using single-cell multi-omics sequencing.
Integration of metabolic profiling readouts with single-cell multi-omics sequencing techniques to
characterise the consequences of pathogenic mtDNA mutations and increased mitochondrial
mutational burden at the cellular and genomic level. Healthy mitochondria shown in blue and
mitochondria with increased mtDNA mutation associated burden shown in red.