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    Die Hector Fellow Academy stößt innovative Forschungsprojekte in neuen wissenschaftlichen Fragestellungen an.

Mitochondriales Mutationsprofil in humanen T-Zellen

Yu-Hsin Hsieh – Hector RCD Awardee Leif Ludwig

Die Differenzierung und Funktion von T-Zellen wird durch zahlreiche zelluläre Prozesse wie beispielsweise den Zellstoffwechsel streng reguliert, wobei dieser durch Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) erheblich beeinträchtigt werden kann. Die genauen Auswirkungen der mtDNA-Mutationslast auf die Differenzierung und funktionelle Heterogenität von T-Zellen bleiben jedoch weitestgehend unverstanden. Ziel dieses Projekts ist es, mtDNA Mutationsprofile und deren Konsequenzen in humanen T-Zellen mit Hilfe von single-cell multi-omics Technologien zu charakterisieren.

Nach dem Kontakt mit Antigenen expandieren naive T-Zellen klonal und differenzieren weiter zu Effektorzellen. Nach der Beseitigung infizierter Zellen verbleibt und differenziert dabei ein Teil der T-Zellen weiter zu langlebigen Gedächtniszellen. Mit Hilfe der Einzelzellsequenzierung wurden über die letzten Jahre dabei die Plastizität und funktionelle Heterogenität tiefgehend charakterisiert, welches unter anderem zur Identifizierung noch unbekannter humaner T-Zellpopulationen geführt hat. Darüber hinaus haben Studien die wichtige Rolle von Mitochondrien bei der Differenzierung und Funktion von T-Zellen aufgezeigt.

Mitochondrien sind als das Kraftwerk der Zelle bekannt und tragen ihre eigene genomische DNA (mitochondriale DNA, mtDNA), welche für 13 Proteine der Atmungskette und deren Translationsmaschinerie kodiert. Daher können mtDNA-Mutationen den Stoffwechsel und die Funktion der Zelle beeinträchtigen. Es bleibt jedoch unklar, wie sich die mtDNA-Mutationslast und Heteroplasmie auf die Differenzierung und Funktion von T-Zellen auswirken, wobei wir vermuten, dass die Identität und Funktionsweise von T-Zellen in Abhängigkeit von der Gesamtmutationslast der mtDNA mitbestimmt wird.

Kürzlich entwickelte Dr. Leif Ludwig, Hector Research Career Development Preisträger 2020, eine neue single-cell multi-omics Technologie, DOGMA-seq, welche die Bestimmung der Sequenz des mitochondrialen Genoms, sowie die Zugänglichkeit des Chromatins, der Genexpression und des Proteinprofils ermöglicht. In diesem Promotionsprojekt nutzen wir diese Technologie, um die Auswirkungen von mtDNA Mutationen auf die Differenzierung und Funktion von T-Zellen tiefgreifend zu charakterisieren.

 

Beschreibung: Charakterisierung des mitochondrialen Mutationsprofils und funktionelle Konsequenzen in humanen T-Zellen mit Hilfe von single-cell multi-omics