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    Die Hector Fellow Academy stößt innovative Forschungsprojekte in neuen wissenschaftlichen Fragestellungen an.

Defining novel resilience pathways in rare monogenic disorders

Daniel Petersheim - Hector Fellow Christoph Klein

Seltene Erkrankungen betreffen alleine in der EU schätzungsweise 30 Millionen Menschen, darunter auch zahlreiche Kinder. Vielen dieser insgesamt etwa 6.000 bis 8.000 Erkrankungen liegt eine Fehlfunktion eines einzelnen Gens zugrunde. Im Rahmen dieses Projekts unter Supervision von Prof. Dr. Christoph Klein möchten wir mit Hilfe moderner Screening-Verfahren genetische Wechselwirkungen identifizieren, die den Effekten krankheitsauslösender Mutationen entgegenwirken und so den Weg hin zur Entwicklung zielgerichteter Therapien ebnen.

Der Begriff der synthetic lethality wurde ursprünglich von Dobzhansky im Rahmen seiner Studien an Drosophila geprägt und beschreibt eine genetische Interaktion, bei der das gleichzeitige Auftreten zweier unabhängiger genetischer Ereignisse zum Zelluntergang führt. Analog spricht man von synthetic rescue (bzw. synthetic viability), wenn ein Phänotyp, der durch das Vorhandensein einer genetischen Mutation zustande kommt, durch den Effekt einer zusätzlichen Mutation in einem anderen Gen aufgehoben werden kann.

Das Konzept der synthetic lethality fand bislang insbesondere in der Onkologie große Beachtung. Neuere Systemtherapeutika wie die in der Brustkrebstherapie bewährten PARP-Inhibitoren basieren auf diesem Prinzip. Moderne Hochdurchsatzanalysen mittels CRISPR-Cas ermöglichen genomweite Untersuchungen hinsichtlich therapeutisch relevanter genetischer Interaktionen und werden in der Krebsmedizin bereits erfolgreich eingesetzt. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz auch zu einem besseren Verständnis der Mechanismen seltener genetischer Erkrankungen beitragen. Für die überwiegende Mehrzahl dieser häufig monogenen Erkrankungen gibt es bislang keine Therapie. Mittels genomweiter Analysen möchten wir genetische Interaktionen identifizieren, die krankheitsauslösenden Mutationen im Sinne eines synthetic rescue entgegenwirken und somit auch den Weg hin zur Entwicklung zielgerichteter Therapien ebnen. Hierzu kommen sowohl konventionelle Zelllinien als auch von Patienten gewonnene induzierte pluripotente Stammzellen zum Einsatz.